诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“三无”电子烟化身“可乐罐” 吸引未成年人“入圈”******

　　“三无”电子烟化身“可乐罐”公开卖【 多种口味吸引年轻人甚至未成年人“入圈”】

　　□ 本报记者 孙天骄

　　“福禄大彩蛋，强烈推荐！薄荷白桃青提口味全”“兔兔奶茶杯，水基油激爽润口，奶茶般纵享丝滑”“流体暴力熊造型，抽完还能当摆件，颜值真的高”……

　　《法治日报》记者近日调查发现，线上线下电子烟销售市场出现了大量这种“三无”电子烟产品：外包装上无详细中文说明、无生产厂家等信息，更没有生产许可证。这些“三无”电子烟在外包装上和卖家的推广语中，被称为“一次性气雾剂”“奶茶杯”“可乐罐”“星球杯”等，多种口味是这类商品的主要卖点。

　　事实上，《电子烟强制性国家标准》《电子烟管理办法》等明令禁止除烟草口味以外的调味电子烟。同时，向未成年人销售电子烟也是禁止行为。然而，这类“三无”电子烟却以奇特造型、花样口味，不仅吸引了大量年轻人，还逐渐吸引不少未成年人“入圈”。

　　接受采访的专家认为，“三无”电子烟泛滥会导致多方面的危害，扰乱烟草市场秩序、危害人体健康，而其对未成年人的危害更是值得警惕。在多重禁令之下，“三无”电子烟仍野蛮生长，这归咎于交易手段的隐蔽性、监管不力等多重因素，亟待采取相应措施加以规制。

　　三无电子烟受追捧

　　各种口味吸引少年

　　“前段时间，我本来是想去买普通卷烟的，但进店后，老板向我热情推荐了一款一次性电子烟，说是叫‘可乐罐’，有多种口味，味道甜美，年轻人都爱抽。”北京市朝阳区居民袁先生向记者谈起了第一次购买电子烟的经历。

　　袁先生去的烟酒店位于朝阳区一小区内。据店主介绍，一次性电子烟可以抽6000口左右，充电就能抽，一支能抽一个月，性价比高，有各种水果口味，比普通卷烟和市面上的普通电子烟都要好抽。出于好奇，袁先生花99元购买了一支柠檬口味的“可乐罐”。

　　袁先生回家后才发现，这种电子烟可能是“三无”产品。“外包装格外简陋，连生产厂家和生产标准都没有，附带的使用说明书里只有繁体中文。”

　　抽了一段时间后，袁先生发觉，这种水果味的电子烟虽然没有普通卷烟的焦油味，抽起来味道比较甜美，不过抽多了会感觉嗓子疼，“后来就不敢再抽这类电子烟了”。

　　近日，记者来到上述烟酒店实地采访，一进门，就看到门口收银台前摆放着大量五颜六色的小瓶子。店主看到记者在观察这些小瓶子后，立刻拿出一个递了过来并说道：“一次性电子烟，有果味的还有汽水味的，不刺激，好多小年轻都买。”

　　店主口中的一次性电子烟，价格在89元到99元不等，其中一款名叫“兔兔奶茶杯”，外形就像一个迷你的带吸管水杯，包装上还印着卡通兔子图案，分为多种颜色，不同颜色对应不同口味，有奇异果、黑加仑、激爽可乐等。此外，旁边还放着不少某款电子烟的替换芯雾化弹，也有多种口味，如蜜桃多多、元气草莓、冰魄薄荷等。

　　记者花99元买了其中一款青提味的“兔兔奶茶杯”，在这款产品的外包装上，尽管有某品牌名称，但是生产批号、生产厂家、使用说明等信息一概没有，只有简单的信息表明，该产品烟油容量为15毫升，尼古丁含量为每毫升30毫克。

　　记者询问店主具体使用方式时，得到的回复是“可以直接用自己的数据线充电，充电就能抽，大概能抽6000口”。在介绍商品时，店主更是多次表示，这种果味电子烟“都是年轻人来买，一次买好几种口味换着抽，其中不乏学生党”。

　　据了解，“可乐罐”等“三无”电子烟近期在市场上悄然出现，并迅速在年轻人群体中风靡。

　　江苏南京的段女士逛街时经常看到，有年轻人随身携带造型精致的电子烟，她觉得这样随手拿出来抽一口的感觉很酷，于是特意托朋友买了一款名为“奶茶杯”的水果味电子烟。

　　“我单纯觉得样子好看，抽着好玩，想着水果味的应该危害也不大。这个和专柜买的普通电子烟不太一样，抽起来味道真的很香，但一天不能抽太多，抽上十几口就感觉嗓子像被顶住一样。”段女士说，这种电子烟的受众主要是年轻群体，身边不少“00后”都在抽。

　　近日，一名拥有2000万粉丝的测评博主在短视频平台上发布了一则介绍水果味电子烟危害的视频，而在评论中却有不少网友留言称“想买”“有没有卖的”“年轻人谁抽卷烟啊”，对这种水果味电子烟的追捧可见一斑。

　　相关新闻报道显示，不少中小学校周边店铺向学生兜售果味电子烟。有网友评论称，“我才六年级，班里就有人抽了，老师最近在忙着请家长‘喝茶’”“我现在初二，身边抽的人确实不少”。

　　禁令之下隐蔽售卖

　　平台设置专属超话

　　记者近日调查发现，无论是线下实体门店，还是线上电商平台、社交软件中，都有大量“三无”电子烟售卖情况存在。

　　在一些电商平台，搜索“电子烟”关键词时，会直接弹出“绿网计划”页面，显示根据相关法律法规规定，任何公民、法人或者其他组织不得通过信息网络销售烟草专卖品，不得发布推广和销售电子烟的信息。平台进一步规定禁止发布电子烟及相关商品，如电子烟套装、雾化器、烟油、烟弹、注油工具或服务、加热卷烟烟具等。

　　因此，在相关平台检索“果味电子烟”“烟油”等关键词，均显示无搜索结果。

　　然而，“三无”电子烟并非在电商平台上彻底绝迹，而是以另一种更为隐蔽的形式继续存在。记者以“雾化油”“雾化器”“网红奶茶瓶”等作为关键词进行检索后，立刻弹出市面上“三无”电子烟的类似商品，甚至还有电子烟果味爆珠、果味滤嘴等周边商品。

　　由隐蔽关键词搜索出的商品，大多是电子烟的果味补充液，其商品详情页中介绍更是模糊其词。例如，某款商品名称为“水果味雾化油草本香薰可雾化专用补充液油电子式高浓度蒸气精油”，月销量已达400多，一个补充液30毫升，55元，下单前咨询客服可获得注油器赠礼。

　　此类商品的卖家格外谨慎，当记者在聊天框中提到“烟”“奶茶杯”等字词时，客服立刻要求“请撤回消息”，然后称自己卖的是“香薰”。此外，其他店铺亦有将补充液叫作“香水”“食用油”等的情况。

　　除了在电商平台上“打暗语”售卖商品的情况外，还有不少“三无”电子烟的售卖场所转移到了更为隐蔽的社交平台。在某社交平台上，甚至有“奶茶杯”的专属超级话题，话题中全部是求购、售卖、交易信息，大部分卖家都表示“要的加私人聊天账号私聊，可以同城闪送和快递”。

　　记者添加了其中几位卖家的聊天账号，询问得知他们既售卖完整电子烟，也售卖补充液，“可乐罐”“奶茶杯”“萌虎杯”等各种网红产品应有尽有，甚至有人声称“厂家直发”，价格在55元到168元不等。

　　在网络市场里，这类电子烟的价格差异极大，同一款“萌虎杯”，在一名卖家手里的价格是168元，而在另一名卖家那里只需58元。令人感到意外的是，从其中一名卖家的朋友圈信息中可知，她还是一名高二学生，本身就是未成年人。聊天过程中，她告诉记者：“身边同龄人都抽，多酷啊。”

　　然而，在受访专家看来，这些“三无”电子烟大量存在，甚至将触手伸向未成年人，不仅扰乱了烟草销售市场，而且还会造成多种负面影响。

　　泰和泰(重庆)律师事务所高级合伙人朱杰认为，这类“三无”电子烟通过奇特的包装、独特的口味吸引青少年购买，青少年由于缺乏辨别能力，往往很容易被动走上吸烟道路，最终影响的不只是个人身体健康，也会对教育和社会秩序产生危害。

　　藏于暗处打击较难

　　加强监管势在必行

　　2022年10月1日起正式实施的《电子烟强制性国家标准》规定，禁止电子烟烟弹销售除烟草外的其他口味。《电子烟管理办法》也明确规定，任何个人、法人或者其他组织不得通过本办法规定的电子烟交易管理平台以外的信息网络销售电子烟产品；禁止向未成年人销售电子烟。

　　然而，多重禁令之下，“三无”电子烟为何仍能轻易买到？

　　朱杰说，随着电子烟国标的出台，国标电子烟只能卖烟草口味，而“三无”电子烟拥有各种水果口味，更容易被消费者所接受。2022年5月，中国疾控中心控烟办发布的《2021年中国中学生和大学生烟草流行监测结果》显示，2021年中学生使用过电子烟的比例为16.1%，其中使用水果味的比重占到63.8%。在2021年中国电子烟消费者偏好口味中，60.9%消费者偏好丰富的水果、食物等其他口味。

　　北京化工大学文法学院讲师吴迪认为，这类电子烟对年轻消费者，特别是未成年人吸引力强。其外观设计十分可爱，包装像零食或玩具，又有多种新奇口味，对孩子具有很强的诱惑力。青少年处于快速探索、学习周围事物的阶段，对新兴事物存在强烈的好奇，电子烟与传统烟草相比，因外观设计新颖、口味样式各异，更加符合青少年的心理特征。

　　“《电子烟管理办法》出台后，由于明文禁止销售除烟草口味外的调味电子烟和可自行添加雾化物的电子烟，使得一部分青少年群体选择这些‘三无’产品作为新的‘玩具’，继续选择自己喜欢的口味。”吴迪说。

　　朱杰还提到，“三无”电子烟在研发、税收、人工等方面，成本远低于国标电子烟，所以价格低廉、利润空间大，因此消费者更愿意选择，商家也更有利可图。同时，由于这类“三无”电子烟多是小作坊式经营，资金、技术投入低，并且藏于暗处，相关部门打击难度较大。

　　朱杰建议有关部门加强监管，从生产和销售两方面着手，双管齐下。相关监管部门追根溯源查找不法生产厂商，予以整治打击；公安部门、市场监管部门应当在酒吧、学校等“三无”电子烟集中场合进行巡查，及时发现并处理“三无”电子烟销售终端。同时，建立举报奖励机制，将监管变为群防群治，提高监管效率。

　　吴迪认为，应当进一步压实网络平台责任，采取技术手段，对一些可能涉及“三无”电子烟的关联词，如“雾化油”等进行审核和筛查，并严格检查平台商家是否存在“暗箱操作”等行为。社交平台对于涉及电子烟及其关联词的信息要进行更加严格的排查，应及时封停存在销售电子烟行为的违规账号，对于可疑账号采取必要的限制措施，保护未成年人健康成长。

　　“要重点强化电商平台、社交平台的主体管理责任，严密排查。快递环节要坚守实名制，严格检查包裹物品，不给违法寄送‘三无’电子烟提供便利。”吴迪说。

　　朱杰还呼吁，学校及家长应当共同担负教育职责。学校要加强对青少年法律知识和健康知识的宣传教育，让青少年了解烟草的危害，正确引导青少年远离烟草，对于校园不良风气，学校要及时引导阻止。家长也应加强教育和管理，避免青少年前往容易接触到烟草的场合。

　　漫画/李晓军